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丁秋蓉组研究发现肿瘤恶病质的潜在基因治疗方法

        12月5日,国际学术期刊Molecular Therapy发表了我所丁秋蓉研究组的最新研究成果“Prevention of Muscle Wasting by CRISPR/Cas9- mediated Disruption of Myostatin In Vivo”。该研究针对肿瘤病人中存在的严重肌肉萎缩病症,提出通过CRISPR在体特异靶向敲除肌肉组织中的肌生成抑制素(myostatin)达到延缓肌肉萎缩的治疗目的。

        恶病质(cachexia)可见于多种疾病,其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见。肿瘤恶病质是许多癌症患者(尤其是在疾病晚期阶段)所显示的一种消耗型综合征,表现为尽管有足够的营养摄入,但是仍发生骨骼肌的大量损失(同时伴随有或不伴随脂肪的减少),导致生活质量和生存率的严重下降。

        在此项研究中,研究生韦余达等在丁秋蓉研究员的指导下通过SaCRISPR/Cas9针对在恶病质中被激活进而诱导肌肉蛋白降解的myostatin信号通路,通过在体靶向敲除肌肉中的myostatin达到了部分缓解恶病质的效果。选择myostatin作为靶点的主要原因为:1)myostatin信号通路为肌肉生长发育的负调控因素。已发现天然携带myostatin功能缺失突变的自然人,除肌肉系统强壮外,临床上没有发现其他严重不良影响,靶向安全性有所保证;2)前期的系列小鼠和临床试验证明myostatin信号通路在恶病质中起关键作用,而针对myostatin的单抗目前正处在临床试验期(针对胰腺癌病人的恶病质治疗);3)myostatin主要由肌肉细胞分泌,主要作用方式是自分泌/旁分泌方式,因此局部肌肉微环境中的myostatin浓度降低便能在恶病质发生情形下保留部分肌肉功能。

        基于此,韦余达等利用肌肉特异启动子启动SaCas9(staphylococcus aureus cas9)的表达,包装入腺相关病毒载体(AAV)后,通过定点注射小鼠腓肠肌组织靶向小鼠Mstn基因(编码myostatin蛋白),在肿瘤诱导的恶病质小鼠模型中观察到骨骼肌功能的显著恢复(相比未靶向组小鼠,平均骨骼肌重量提高9%,平均抓力提高25%,并且在注射点处切片染色发现肌纤维萎缩得到明显缓解)。研究作为一个验证性实验,提示利用基因编辑特异靶向敲除肌肉组织中的myostatin可以作为防治恶病质的一个潜在基因疗法,而进一步提高体内靶向效率、全面评估靶向安全性将有助于其真正的临床转化。

        该研究获得了中科院上海生科院营养所、中山医院、华东师范大学等支持以及中科院百人计划、国家青年千人计划和上海浦江人才计划的相关资助。

        论文链接:http://www.nature.com/mt/journal/v24/n9/full/mt2016172a.html


基因编辑特异靶向肌肉组织MSTN治疗恶病质的分子机制

 
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